Untuk Belajar Lebih Cepat, Sel Otak Mematahkan DNA-nya


Menghadapi ancaman, otak harus bertindak cepat, neuronnya membuat koneksi baru untuk mempelajari apa yang mungkin mengeja perbedaan antara hidup dan mati. Tetapi sebagai tanggapannya, otak juga meningkatkan taruhannya: Seperti yang ditunjukkan oleh penemuan baru-baru ini yang meresahkan, untuk mengekspresikan gen pembelajaran dan memori lebih cepat, sel-sel otak mematahkan DNA mereka menjadi potongan-potongan di banyak titik kunci, dan kemudian membangun kembali genom mereka yang retak nanti.

Temuan ini tidak hanya memberikan wawasan tentang sifat plastisitas otak. Ini juga menunjukkan bahwa kerusakan DNA mungkin merupakan bagian rutin dan penting dari proses seluler normal—yang berimplikasi pada cara ilmuwan berpikir tentang penuaan dan penyakit, dan bagaimana mereka mendekati peristiwa genomik yang biasanya mereka anggap hanya sebagai nasib buruk.

Penemuan ini semakin mengejutkan karena putusnya untai ganda DNA, di mana kedua rel tangga heliks terpotong pada posisi yang sama di sepanjang genom, adalah jenis kerusakan genetik yang sangat berbahaya yang terkait dengan kanker, degenerasi saraf, dan penuaan. Lebih sulit bagi sel untuk memperbaiki kerusakan untai ganda daripada jenis kerusakan DNA lainnya karena tidak ada “templat” utuh yang tersisa untuk memandu pemasangan kembali untaian.

Namun juga telah lama diketahui bahwa kerusakan DNA terkadang memainkan peran konstruktif juga. Ketika sel membelah, pemutusan untai ganda memungkinkan proses normal rekombinasi genetik antara kromosom. Dalam sistem kekebalan yang sedang berkembang, mereka memungkinkan potongan-potongan DNA untuk bergabung kembali dan menghasilkan repertoar antibodi yang beragam. Pemutusan untai ganda juga terlibat dalam perkembangan saraf dan membantu mengaktifkan gen tertentu. Namun, fungsi-fungsi itu tampak seperti pengecualian terhadap aturan bahwa pemutusan untai ganda tidak disengaja dan tidak diinginkan.

Tetapi titik balik terjadi pada tahun 2015. Li-Huei Tsai, seorang ahli saraf dan direktur Institut Pembelajaran dan Memori Picower di Institut Teknologi Massachusetts, dan rekan-rekannya menindaklanjuti penelitian sebelumnya yang menghubungkan penyakit Alzheimer dengan akumulasi pemutusan untai ganda pada neuron. Yang mengejutkan mereka, para peneliti menemukan bahwa merangsang neuron berbudaya memicu istirahat untai ganda dalam DNA mereka, dan istirahat dengan cepat meningkatkan ekspresi selusin gen yang bertindak cepat yang terkait dengan aktivitas sinaptik dalam pembelajaran dan memori.

Pemutusan untai ganda tampaknya penting untuk mengatur aktivitas gen yang penting bagi fungsi neuron. Tsai dan kolaboratornya berhipotesis bahwa pemutusan itu pada dasarnya melepaskan enzim yang menempel di sepanjang potongan DNA yang bengkok, membebaskan mereka untuk mentranskripsikan gen terdekat yang relevan dengan cepat. Tetapi gagasan itu “ditanggapi dengan banyak skeptisisme,” kata Tsai. “Orang-orang sulit membayangkan bahwa istirahat untai ganda sebenarnya bisa menjadi penting secara fisiologis.”

Namun demikian, Paul Marshall, seorang peneliti postdoctoral di University of Queensland di Australia, dan rekan-rekannya memutuskan untuk menindaklanjuti temuan tersebut. Karya mereka, yang muncul pada 2019, mengkonfirmasi dan memperluas pengamatan oleh tim Tsai. Ini menunjukkan bahwa kerusakan DNA memicu dua gelombang transkripsi gen yang ditingkatkan, satu segera dan satu lagi beberapa jam kemudian.

Marshall dan rekan-rekannya mengusulkan mekanisme dua langkah untuk menjelaskan fenomena tersebut: Ketika DNA pecah, beberapa molekul enzim dibebaskan untuk transkripsi (seperti yang disarankan oleh kelompok Tsai) dan lokasi pemutusan juga ditandai secara kimiawi dengan gugus metil, sehingga -disebut penanda epigenetik. Kemudian, ketika perbaikan DNA yang rusak dimulai, penanda itu dihilangkan—dan dalam prosesnya, lebih banyak lagi enzim dapat tumpah, memulai putaran kedua transkripsi.

“Tidak hanya pemutusan untai ganda yang terlibat sebagai pemicu,” kata Marshall, “itu kemudian menjadi penanda, dan penanda itu sendiri berfungsi dalam hal mengatur dan memandu mesin ke lokasi itu.”

Sejak itu, penelitian lain telah menunjukkan hal serupa. Satu, diterbitkan tahun lalu, terkait dengan istirahat untai ganda tidak hanya dengan pembentukan memori ketakutan, tetapi dengan ingatannya.

Sekarang, dalam sebuah penelitian bulan lalu di PLOS SATU, Tsai dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa mekanisme ekspresi gen yang berlawanan dengan intuisi ini mungkin lazim di otak. Kali ini, alih-alih menggunakan neuron berbudaya, mereka melihat sel-sel di otak tikus hidup yang belajar mengasosiasikan lingkungan dengan sengatan listrik. Ketika tim memetakan gen yang mengalami pemutusan untai ganda di korteks prefrontal dan hipokampus tikus yang terkejut, mereka menemukan pemutusan terjadi di dekat ratusan gen, banyak di antaranya terlibat dalam proses sinaptik yang berkaitan dengan memori.

Diposting oleh : joker123